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阻斷LPS信號轉導過程簡述

來源: 科德角國際生物醫(yī)學科技(北京)有限公司    2023年09月28日 15:18  

有關LPS作用的具體細節(jié)雖不完-全了解,但此環(huán)節(jié)已經(jīng)清楚,內(nèi)毒素進入體內(nèi)后可激活體液及細胞反應產(chǎn)生一系列嚴重后果。在體液方面,LPS可激活補體途徑,影響凝血系統(tǒng)、增加纖維蛋白形成減少纖維蛋白清除,最后導致凝血功能的紊亂發(fā)展為DIC。除體液作用外,LPS還可刺激數(shù)種細胞分泌許多活性分子。經(jīng)LPS刺激后,B細胞多克隆激活,分泌免疫球蛋白;漿細胞和嗜堿粒細胞產(chǎn)生化學趨化因子、組胺和5-羥色胺;血小板分泌生長因子及凝-血-因-子;中性粒細胞釋放活性氧;巨噬細胞及內(nèi)皮細胞產(chǎn)生和釋放細胞因子TNF-αIL-1β、IL-6。

9.27LPS拮抗劑簡述.png

單核-巨噬細胞如何識別LPS,LPS的信號在細胞內(nèi)如何轉導?目前已清楚單核-巨噬細胞與LPS反應至少需要兩種成分參與,一種成分為LPS結合蛋白LBP,另一成分即為細胞受體CD14。由于LPS具有雙向性,在體液中常有乳化傾向,使許多LPS單體乳化成LPS聚集體。LBPLPS具有高度的親和性,并能解離聚集的LPS,組成LPS-LBP復合物,并轉運至細胞膜上的CD14分子。CD14是一種糖蛋白經(jīng)由GPI錨定在髓樣細胞膜上。由于GPI尾部不跨越整個細胞膜上與信號傳導器相連因此肯定有其他受體參與信號的傳導。

最近Janeway等發(fā)現(xiàn),Toll樣受體家族至少由10Toll樣受體組成,其中Toll樣受體4TLR4可激活NF-iB和誘導其他細胞因子的表達。而后,Yang等發(fā)現(xiàn)了該家族的另一種蛋白,它在所有淋巴樣細胞中表達并能在膜外與LPS結合,在細胞內(nèi)區(qū)域傳導LPS反應可能為另一個Toll樣受體。但TLR4似乎是CD14的共同受體,它直接受LPS介導,使細胞因子釋放。

盡管LPS受體拮抗劑對內(nèi)毒素的治療有一定療效,但問題是其必須在內(nèi)毒素與受體結合前應用,否則療效將會受到影響。另一措施是阻斷LPS信號轉導,數(shù)條信號轉導途徑涉及多種蛋白激酶,PKC、PTKMAP激酶及脯-氨-酸介導蛋白激酶等,這些轉導信號呈瀑布樣過程促使大量的促炎細胞因子IL-13IL-6TNF-α和其他介質(zhì)NO釋放,這些細胞因子及介質(zhì)又可進一步作用于靶細胞,激活靶細胞內(nèi)的許多酶并造成繼發(fā)性的瀑布過程,如激活磷脂酶PLA2、磷脂酰膽-堿、CPCPLC、PLD、磷脂水解酶促進脂質(zhì)介質(zhì)的釋放。后者進一步激活許多蛋白酶并經(jīng)二己酰甘油鞘磷脂酶﹑?;拾贝技?/span>NF-κB等途徑產(chǎn)生細胞毒作用。抑制這些轉導過程,可能對治療內(nèi)毒素的細胞毒性作用有效。

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